La stagione rossonera inizia a Marassi il 23 agosto, contro la Samp. La squadra di Pioli vince 1-0: Brahim Diaz mette il sigillo sui primi 3 punti del campionato. 

Alla quarta giornata, una Juve in crisi di risultati ospita allo Stadium i rossoneri a punteggio pieno. La sblocca Morata dopo 4', pareggia i conti il colpo di testa di Rebic a un quarto d'ora dal novantesimo: 1-1 il risultato finale.

Settima giornata. Il Milan torna al Gewiss Stadium, teatro del ritorno in Champions della scorsa stagione. Rossoneri sul 3-0 con Calabria, Tonali e Leao, Dea che accorcia le distanze con Zapata e Pasalic per il 3-2 finale. Il Diavolo colleziona 19 punti nelle prime sette giornate, eguagliando la miglior partenza della sua storia nell'era dei tre punti (l'altra nel 2003/04, stagione poi conclusa con la vittoria dello scudetto).
 

Sedici ottobre 2021, altra cartolina della stagione. Sotto di due reti nella sfida di San Siro contro l'Hellas, i rossoneri ribaltano tutto nella ripresa grazie alle reti di Giroud, Kessie e all'autorete di Gunter, propiziata da Castillejo. 

Il 31 ottobre il Milan centra la settima vittoria consecutiva in campionato e riaggancia il Napoli in testa alla classifica. All'Olimpico, contro la Roma, decide Ibrahimovic, autore del primo gol su punizione e protagonista nel procurare il rigore poi trasformato da Kessie per il 2-1 finale. 

Il primo derby della stagione regala sorprese e protagonisti inattesi. Il 7 novembre, a San Siro, finisce 1-1. Vantaggio dell'Inter su rigore con l'ex Calhanoglu, pareggio rossonero grazie all'autorete di de Vrij. Prima dell'intervallo si prende la scena Tatarusanu, sostituto di Maignan, che para il tiro dal dischetto di Lautaro Martinez.

Spettacolo e sette gol nella serata del 20 novembre al Franchi. La spunta la Fiorentina 4-3 e per la squadra di Pioli è la prima sconfitta in campionato, alla quale seguirà il k.o. interno con il Sassuolo una settimana dopo (1-3). 

L'11 dicembre, un Milan poco brillante si ferma sull'1-1 alla Dacia Arena, contro l'Udinese. Evita la sconfitta solo l'acrobazia di Ibrahimovic al 92'. 

Il 19 dicembre, i rossoneri cadono in casa contro il Napoli. La squadra di Spalletti sbanca San Siro grazie alla rete decisiva di Elmas. Al 90', l'arbitro Massa annulla il gol del pareggio di Kessie dopo controllo Var per fuorigioco di Giroud (a terra, sotto il corpo dell'azzurro Juan Jesus). 

Altro punto di svolta il 17 gennaio. A San Siro, la squadra di Pioli cade in maniera rocambolesca contro lo Spezia, mancando il sorpasso in classifica sull'Inter. Leao trova il vantaggio dopo un rigore sbagliato da Theo Hernandez. Nella ripresa, il pareggio di Agudelo e il caos finale. Al 92', il clamoroso errore tecnico dell’arbitro Serra, che annulla il gol del 2-1 di Messias non concedendo vantaggio ai rossoneri. Al 96', il gol-vittoria ligure con Gyasi.

Il 5 febbraio è il giorno della svolta per la stagione rossonera. Nella stracittadina di ritorno contro l'Inter i rossoneri, sotto 1-0 dopo il gol di Perisic, ribaltano tutto grazie alla doppietta in 3 minuti (tra il 75' e il 78') di Olivier Giroud e centrano il successo più pesante per la vittoria del titolo (2-1). Nel finale di partita, decisivo anche Maignan. 

Venticinque febbraio, ventisettesima giornata. A San Siro, Leao porta avanti i rossoneri. Nel secondo tempo i bianconeri rispondono e trovano il pari con Udogie. Il gol viene convalidato dal Var, ma la squadra di Pioli protesta per un tocco con il braccio del giocatore.

Il 6 marzo un altro tassello del puzzle scudetto. Il Milan vince 1-0 al San Paolo contro il Napoli grazie alla rete di Giroud, sempre più uomo da big match, e si aggiudica lo scontro diretto con i partenopei. I rossoneri volano in testa alla classifica, a +2 sull’Inter (che ha ancora da recuperare la partita con il Bologna).

Dopo lo 0-0 contro il Bologna, arriva un pareggio senza reti anche a Torino. Stefano Pioli, nel dopo-partita, risponde così a chi parla di ansia della squadra per l'importanza dei punti in palio:

‘Non vedo una squadra ansiosa, nervosa. Stiamo lottando per qualcosa di straordinario e i punti ora sono più pesanti. Ci sta che nei minuti finali ci sia un po' di pressione, ma ce la siamo creata e l'abbiamo voluta’.

Dopo la sconfitta nel derby di Coppa Italia, il Milan si trova nel momento più delicato della stagione. Domenica 24 aprile, la sfida dell'Olimpico mette di fronte la Lazio. Immobile sblocca la partita nella prima frazione, nel secondo tempo arriva la rimonta grazie al solito Giroud, servito da Leao, e alla rete al 92' di Tonali, scaltro nel battere Strakosha su torre di Ibrahimovic. Il Milan trova i 3 punti e resta davanti all'Inter, che si avvia al recupero della partita contro il Bologna.

Primo maggio, quartultima giornata. A San Siro, i rossoneri passano nel finale contro la Fiorentina grazie al destro di Leao, che sfrutta il rinvio sbagliato da Terracciano per mettere a segno - all'82' - la rete dell'1-0.

Domenica 8 maggio, la terzultima prova della stagione vede il Milan impegnato in trasferta a Verona, contro l'Hellas. Padroni di casa in vantaggio con Faraoni, poi la doppietta di Sandro Tonali - nel giorno del suo ventiduesimo compleanno - ribalta tutto. Nel finale c'è spazio anche per Florenzi, che entra e chiude i conti  con il tris della sicurezza. 

Domenica 15 maggio il Milan saluta un San Siro stracolmo centrando una vittoria decisiva contro l'Atalanta. Il match si sblocca nella ripresa grazie allo scatto vincente (l'ennesimo) di Leao, autore dell'1-0 al 56'. A un quarto d'ora dalla fine il capolavoro di Theo Hernandez, in rete in coast to coast, chiude i giochi. Per festeggiare lo scudetto, al Diavolo manca solo un punto. 

Domenica 22 maggio, l’istantanea numero 19 è ancora la sua. Olivier Giroud, l’uomo dei gol pesanti. Sblocca la partita della scudetto dopo 17’ e scaccia le ultime paure con il raddoppio al minuto 32. Poi tutto in discesa, verso la festa.