Appesi gli scarpini al chiodo nel 2006, Sinisa parte la sua seconda carriera, quella da allenatore dove aveva chiusa la prima, quella da calciatore. Il 1 luglio 2006 diventa infatti allenatore in seconda dell'Inter, facendo da vice a Roberto Mancini. Resterà fino al 29 maggio 2008.

La prima panchina in solitaria è quella del Bologna. Arriva il 3 novembre 2008 e resta sei mesi. Colleziona una sola vittoria prima di venire esonerato e sostituito da Giuseppe Papadopulo. Le prossime avventure sono Catania (con l’allora record di punti per gli etnei, una salvezza tranquilla e vittorie su Inter e Juve) e Fiorentina.

Il primo grande salto è quello che porta Mihajlovic ad allenare la Serbia. Da ct però fallisce la qualificazione ai Mondiali 2014 e, nonostante il suo contratto sia fino agli Europei di due anni dopo, lascia la guida della sua nazionale.
 

Il 20 novembre 2013 torna in Serie A. Allena la Sampdoria, sua ex squadra. Qui si rilancia, sfiora la zona Champions e conquista un ottimo settimo posto. Si merita la chiamata di una big.
 

Il 16 giugno 2015 diventa infatti il nuovo allenatore del Milan. Firma un contratto di due anni e prende il posto di Pippo Inzaghi. Arriva in finale di Coppa Italia, persa con la Juve, ma il 12 aprile 2016 viene esonerato e sostituito da Cristian Brocchi
 

Dopo un'esperienza al Torino e un'altra brevissima con lo Sporting Lisbona, il 28 gennaio 2019 ritorna alla guida del Bologna in sostituzione ancora di Inzaghi, sarà la sua ultima squadra.

​Il 13 luglio 2019 annuncia in conferenza stampa di aver contratto una forma di leucemia mieloide acuta, per la quale necessita di sottoporsi a cure immediate. Inizia il suo lungo calvario e la sua lotta contro la malattia. Il 25 agosto, ancora in cura presso l'ospedale Sant'Orsola di Bologna e dopo 44 giorni di ricovero, torna a sedersi in panchina nella gara d'esordio di campionato in casa dell'Hellas Verona.
 

Il 26 marzo 2022, in conferenza stampa, annuncia di doversi sottoporre a un nuovo ciclo di cure per contrastare la ricomparsa della malattia che l'aveva colpito due anni e mezzo prima.
 

Dopo tre mesi di stop, il 9 agosto 2022,  Sinisa torna in panchina nella sfida di Coppa Italia con il Cosenza. Meno di un mese dopo, il 6 settembre, diventa ufficiale il suo esonero da allenatore del Bologna.